哈佛科学家找到保护胰岛β细胞的新方法

近年来，通过干细胞培育大量能够制造胰岛素的β细胞，科学家们有望为糖尿病患者带来细胞替代疗法。不过，这条路上横亘着一道障碍：如何保护这些β细胞免于遭受免疫系统的攻击。对于1型糖尿病来说，人体免疫系统会攻击自身的胰岛β细胞，在没有免疫抑制的情况下，复发性自身免疫也会迅速破坏移植的β细胞。

　　近日，知名糖尿病研究机构、哈佛医学院乔斯林糖尿病中心（Joslin Diabetes Center）的科学家们在《自然》子刊Nature Metabolism上报告了一项研究发现，为逾越上述难关指出一条不寻常的新途径！他们找到的靶点，有望为移植的β细胞撑起一把“保护伞”。更可喜的是，实验表明，一种现有的药物可以作用于这一靶点，在1型糖尿病小鼠模型上起到移转症状的效果。

　　在本项研究中，科学家们首先采用基于CRISPR的技术，在模拟1型糖尿病的小鼠模型中，对β细胞系进行了全基因组筛选，以便找出某种可能保护β细胞的基因突变。

　　功夫不负有心人，在筛选出来的十多个基因中，他们注意到一个很有希望的靶标，即编码renalase蛋白的基因Rnls。此前，有研究表明，在人类基因组中，这一基因可能与1型糖尿病有关。

利用CRISPR进行全基因组筛选，找到保护β细胞的基因突变

　　　　接下来，在小鼠的一部分胰岛β细胞中，科学家们功能性“敲除”了这一基因，在另一些β细胞中则予以保留。随后，把这些细胞都移植到了患有自身免疫性糖尿病的小鼠体内。细胞的“命运”截然不同：敲除Rnls基因的β细胞存活了下来；相反，保留了该基因的β细胞死去了。

　　科学家们又在培养皿中做了进一步观察，看一看面对免疫T细胞（它们也是自身免疫攻击的急先锋），这些缺乏Rnls基因的细胞会表现如何。结果令人惊喜，面对这种“改造版”β细胞，有一类T细胞“温柔”了许多，攻击性大打折扣。

　　那么，究竟是什么因素导致这种自身免疫性攻击被削弱？利用小鼠模型和人体细胞的研究进一步揭示了可能的细胞机制：敲除Rnls基因，有助于β细胞抵御内质网应激（ER stress），从而起到保护作用。

这项研究的两位通讯作者 Stephan Kissler博士和Peng Yi博士

　　值得一提的是，尽管对于Rnls编码的蛋白有什么细胞功能人们还并不清楚，但是基于对这种蛋白晶体结构的认识，这支研究团队发现，有一种早在数十年前即已获得FDA批准的老药，即pargyline，有可能靶向结合RNLS蛋白，作为潜在的抑制剂。

　　给小鼠服用这款药物的实验结果，果然带来令人振奋的结果。在给移植β细胞的1型糖尿病小鼠喂食pargyline后，移植细胞不仅在数周时间内保持存活，还产生胰岛素并逆转了高血糖症状；相反，对照组的小鼠在移植β细胞后会很快失去移植的细胞，并保持高血糖状态。

服用服用pargyline后，1型糖尿病模型小鼠体内移植的胰岛β细胞可以存活更久，并改善血糖调节水平后，1型糖尿病模型小鼠体内移植的胰岛β细胞可以存活更久，并改善血糖调节水平

　　研究作者表示，鉴于这种药物已经得到FDA批准，他们希望接下来开展试点临床试验，看看在小鼠和人体细胞中观察到的保护作用是否适用于患者。

　　我们期待研究人员在后续研究中能够继续取得积极结果，开发出保护β细胞的新型药物，为全球1型糖尿病患者带来希望！