研究发现肠道细菌可决定抗癌是否成功

说到什么能抗击肿瘤，大家的第一反应或许是化学药物或者辐射疗法，而如果有研究告诉你体内的微生物能够帮助我们抵抗癌症的侵袭，你可能会难以相信，这些小小的细菌能做什么？

但实际上，伴随着人类一起演化而来的微生物群体，已经成为了未来潜在的抗癌疗法宝库。就过往的研究来看，大家已经发现特定的肠道微生物能够调节适应性免疫过程，激活CD4+和CD8+T细胞，并帮助它们渗透进肿瘤。

而《细胞》的最新研究再次给微生物抗癌的潜在机制添上了一笔，来自美国癌症研究中心的研究者发现，微生物不仅能调控适应性免疫，同样在先天免疫功能中也大有作为。
 

肿瘤微环境中通常会存在一些先天免疫细胞，比如单核巨噬细胞，它们会在其中分化成巨噬细胞和树突细胞。如何分化也决定着肿瘤的进展，前面这条道路可能会生成肿瘤相关巨噬细胞，会促进原癌基因的表达。而成为树突细胞则可以将促进和激活适应性免疫，帮助身体抗击肿瘤。

研究的领导者Romina Goldszmid博士和同事发现，那些从无菌小鼠获得的肿瘤样本里面含有大量巨噬细胞，并且它们会表达原癌基因。但是，那些定植了肠道微生物的小鼠，它们的肿瘤样本中富集的却是树突细胞，这些细胞表达的则是抗肿瘤基因。

单核巨噬细胞究竟变好还是变坏，看起来就是微生物说了算。

当研究者在含菌小鼠中使用抗生素处理后，可以重现无菌小鼠体内的现象，这意味着肠道微生物的确和肿瘤微环境有重要联系。而肠道微生物甚至还能够让小鼠对免疫疗法更加敏感，产生更强大的抗肿瘤免疫反应，而免疫疗法在无菌小鼠中基本是不起作用的。

具体来看，无菌小鼠肿瘤微环境中的一些细胞因子出现了异常，它们对I类干扰素（IFN-I）的反应也下降了。实际上，肠道微生物默默地调控着单核巨噬细胞IFN-I的生产过程，当大量IFN-I产生后，自然杀伤细胞也会被招募和集合到肿瘤微环境中。而树突细胞也紧随其后不断被激活。

有些抗癌药物，比如oxaliplatin就依赖于白细胞和微生物相关信号通路来发挥作用，Goldszmid博士发现，无论是直接阻止IFN-I的信号通路还是敲除干扰素基因刺激分子的基因，oxaliplatin都无法发挥抗癌作用。

在此基础上，他们发现一种微生物来源的代谢产物环二腺苷酸（c-di-AMP）可以刺激单核细胞产生IFN-I，并且促进树突细胞向肿瘤中渗透。因此，环二腺苷酸或许能够在未来成为一种促进抗癌疗法的新分子。

既然，微生物有这么强的抗癌作用，怎么才能获得这种好处呢？答案很简单：多吃高纤维食物。根据新研究，食用高纤维食物可以有效地调节肿瘤微环境中的单核巨噬细胞的组成，而食用得越多，一种名为嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的肠道菌数量就会更多。

这种细菌已经在免疫学界名气不小，它已经被发现能提升免疫检查点抑制剂的效果，还能产生大量调节T细胞反应的肌苷。而如今Goldszmid博士发现，它们还能产生大量环二腺苷酸。即使是无菌小鼠，仅仅植入嗜黏蛋白阿克曼菌，它们也能有更强的抗癌反应。

注：原文有删减

参考资料：

[1] Khiem C. Lam et al., (2021), Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment, Cell, DOI:10.1016/j.cell.2021.09.019

[2] Kathy D. McCoy et al., PREVIEW|ONLINE NOW Purchase Subscribe Save Share Reprints Request Microbiota regulates intratumoral monocytes to promote anti-tumor immune responses, Cell, DOI:10.1016/j.cell.2021.09.024